基于肠促胰素的血糖遏制：未来 50 年的发展

肠即刻蛋白酶素在（Incretin）是一类在食若无营养成分若无质激发下，由胃内腺体巨噬细胞合化学成腺体的雌激素在，可通过即刻进β巨噬细胞的甲状腺雌激素在腺体、可抑制α巨噬细胞不适当的蛋白酶升糖素在腺体、延缓胃排空及可抑制食欲等多个必需参与机体沸点参量缓冲。

在依然的十年之中，基于肠即刻蛋白酶素在的化疗止痛剂，有数蛋白酶高沸点素在样多肽 1（GLP-1）激素在-HT和二多肽基多肽酶（DPP-4）抑有效化学成分，强化了对 2 M-高血压的全面性管理。迄今的化疗选项有数长效 GLP-1 激素在-HT、GLP-1 N-和框架甲状腺雌激素在以通常%混搭的混有效化学成分以及皮下组织植入的可长期以来透析 GLP-1 激素在-HT的微M-渗入液压。

期望，施打或排出 GLP-1 N-有某种素质踏入普通人。此外，施打即刻 GLP-1 腺体剂如通过 G 蛋白多多肽激素在、反应器法尼醇 X 激素在（FXR）以及 G 蛋白多多肽胆汁酸作用于激素在（TGR5）迄今仍在深入研究从前期。

GLP-1 与其它胃肠雌激素在如 YY 多肽、蛋白酶高沸点素在、胃泌素在、依赖性即刻甲状腺雌激素在（GIP）、肠即刻蛋白酶酶多肽、蛋白酶泌素在，血管活性肠多肽（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶作用于多肽（PACAP）的结合某种素质增高 GLP-1 降低沸点和腰围的效应。基于肠即刻蛋白酶素在化疗在其它行业的应用于也受到愈来愈多的瞩目，如 1 M-高血压、糖糖类异常、成年人、多囊卵巢肉瘤、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经的有病变等特别。

因此，在期望几年基于肠即刻蛋白酶素在的化疗某种素质十分传统意义 2 M-高血压。这一段话是 Diabetologia 杂志「期望 50 年」举办活动评论系列之中的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻蛋白酶素在化疗的「从前世和今生」

基于肠即刻蛋白酶素在化疗的转变是降糖新止痛剂框架深入研究非常成功且具代表性的例子。在生物体深入研究之中发现，施打和静脉麻醉后甲状腺雌激素在腺体的增高量多种不同，随后发现这一现象的缘故是肠即刻蛋白酶素在 GIP 和 GLP-1 的依赖性。深入科学界还原和制备了这些多肽雌激素在并通过静脉麻醉至 2 M-高血压高血压，由此发现了 GLP-1 的降糖活性。之后，DPP-4 抑有效化学成分被确定为提高小分子 GLP-1 的有效必需。

今天，有多种不同类M-的 DPP-4 抑有效化学成分可以用作，尽管其结构上和止痛代动力学难免差异，但这些氟化的止痛效学特性和流行病学基本上雷同。各种 GLP-1 N-已选用多种不同的加长模式（如交换、脂肪酸侧链、共价多多肽大分子以及制备基于微球的缓效有效化学成分）。

一般而言，GLP-1 N-可以分为短效（主要操纵餐后沸点）和长效（24 小时合乎活性、主要操纵才行沸点及减少餐后沸点瞬时）两种有效化学成分。多种不同 GLP-1 N-和 DPP-4 抑有效化学成分的特性使得基于肠即刻甲状腺雌激素在的化疗非常为混搭。

基于肠即刻蛋白酶素在化疗的发展从前景：迄今必须看到的

GLP-1 激素在-HT行业在在的转变主要集之中在长效有效化学成分（即每周或非常间歇麻醉一次）和非常加快速的给止痛子系统及麻醉笔设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 激素在-HT仍仍未被引进或保持稳定流行病学试验车从前期。鉴于其化疗窗较宽，定义为降糖缺点和胃胃副依赖性之间的抵消，相比现阶段的氟化，期望的长效 GLP-1 激素在-HT大幅度提高治果而副依赖性减少却是不太某种素质。

其它有数皮下组织植入的微M-渗入液压，必须连续 6 个月末或非常间歇释放查理大帝那多肽。另外，有些发展中国家有 GLP-1 N-和框架甲状腺雌激素在以通常%混的混搭剂。这种混有效化学成分与个别氟化相比优势在于全面性上能非常好地操纵糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 激素在-HT单止痛化疗头痛副依赖性出有现率非常低。

与开发长效氟化/有效化学成分的趋势相对应，实质性反思其化疗吸引力甚至短效 GLP-1 N-对于操纵餐后沸点也将踏入邻近地区。期望氟化的半衰期较短效有效化学成分非常短仅有 1 ~2 h，这些氟化某种素质作为长效 GLP-1 激素在-HT或N-对框架甲状腺雌激素在化疗的补充。短效 GLP-1 N-的一个缺点是头痛和咳嗽的出有现率非常高。迄今，一周一次的施打 DPP-4 抑有效化学成分也即将深入研究之中。

基于肠即刻蛋白酶素在化疗的发展从前景：迄今还仍未看到的

给止痛的新必需

静脉麻醉 GLP-1 必须仅仅使沸点恢复正常，且 GLP-1 N-具要强的降沸点效应，但皮射仍不能使许多高血压沸点恢复正常。经过DPP-4 抑有效化学成分化疗，HbA1c

其它给止痛作法有数：排出有效化学成分，但肺之中 GLP-1 的区域内增殖效应某种素质限制这种作法；口腔或直肠给止痛，依然仍仍未难免反思，但不太某种素质在流行病学实践之中应用于；GLP-1 从外部进入生物体循环子系统（如腹腔或静脉麻醉）的给止痛必需在期望某种素质并不需要实质性反思。

减弱小分子 GLP-1 腺体是期望值得反思的策略性。迄今针对胃 L 巨噬细胞 G 蛋白多多肽激素在（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性并不一定必须操纵沸点，但操纵沸点有效的氟化安全性差。其它选项有数营养成分预超载，主要是蛋白质化学成分。事实上，肥胖开刀小分子 GLP-1 沸点增高了约 5 – 10 倍，这强烈支持者激发小分子 GLP-1 腺体的理应，但是迄今还仍未发现期望的激发 L 巨噬细胞腺体 GLP-1 的作法。

可以想象，在期望 50 年，基因化疗某种素质大幅提高一个广泛的流行病学应用于高度。通过基因化疗技术，蛋白酶高沸点素在原通过基因化疗技术（如利用腺病毒）转移到其它类M-的巨噬细胞某种素质会导致小分子 GLP-1 腺体增多。

GIP 激素在-HT和拮抗剂

由于其必须减弱餐后激发甲状腺雌激素在腺体的生理依赖性，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖止痛剂。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 M-高血压高血压之中即刻甲状腺雌激素在腺体依赖性十分突出，甚至有引述 GIP 必须增高蛋白酶高沸点素在高度。在高沸点动若无模M-之中，化学修饰的 GIP N-具一定的降沸点效应，但并没在 2 M-高血压高血压之中进行测试者。

同时，在啮齿类动若无模M-之中，GIP 拮抗剂必须强化蛋白酶岛感性阻扰成年人转变，但同样地，这类铋也即已在高血压或成年人高血压之中进行测试者。鉴于 GIP 在即刻进甲状腺雌激素在腺体和脂肪沉积特别普遍存在外无论如何的效应，我们不能肯定 GIP 激素在-HT或拮抗剂能发挥化疗依赖性。

双/复合若无

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类雌激素在也有降糖依赖性。在动若无模M-之中，作用于蛋白酶高沸点素在激素在必须强化成年人和甲状腺雌激素在抵挡。虽然 GIP 和蛋白酶高沸点素在在 2 M-高血压和成年人高血压之中的流行病学化疗之中却是并没发挥出有足够的事实，但在不久的无论如何这些雌激素在与 GLP-1 借助于某种素质踏入一种原先化疗策略性。通过产生混多肽，各种激素在可以复合若无作用于或阻断。如胃泌酸缓冲素在不仅有能作用于 GLP-1 也能作用于蛋白酶高沸点素在激素在。混多肽的还原使止痛剂对多种不同激素在的亲和性最优化。

三重-HT可依赖性于 GLP-1、GIP 和蛋白酶高沸点素在激素在。并不一定来说，联合多肽的依赖性应该不错，然而，由于个体雌激素在依赖性的复杂性以及每种多肽副依赖性的叠加，调整混多肽结构上使腰围和沸点操纵大幅提高最佳缺点仍具一定的过关斩将。另外的一个过关斩将是流行病学从前深入研究向流行病学深入研究的过渡，由于普遍存在若无种的差异，在生物体之中并不需要调整与多种不同激素在亲和性之间的抵消以大幅提高最佳缺点。

来自胃的其它止痛剂化疗靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确定为最重要的具肠即刻蛋白酶素在依赖性的雌激素在，其它胃来源的若无质也参与了糖和能量参量缓冲，从而踏入期望的化疗靶点。如由来 L 巨噬细胞的雌激素在多肽 YY（PYY）具要强的可抑制食欲的效应，某种素质为化疗成年人和 2 M-高血压备有另外的必需。无论如何，由胃ε巨噬细胞腺体的生长素在，必须即刻进饥饿。

因此，拮抗生长素在的依赖性某种素质踏入降低腰围的有效策略性。其他胃肠雌激素在，如胃泌素在、蛋白酶泌素在、消化道收缩素在、血管活性肠多肽以及垂体腺苷酸环化酶作用于多肽在生理沸点下可以激发甲状腺雌激素在腺体。因此，并不一定这些雌激素在可以用于 2 M-高血压的化疗。

在在有深入研究声称，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点增高和沸点强化有关，某种素质是通过介导胃内腺体 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥依赖性。因此，这些激素在也某种素质踏入通过增高 GLP-1 的腺体大幅提高化疗目地的潜在靶点。仍要，愈来愈多的事实声称胃乳糖的扭曲必须不良影响蛋白酶岛感性和糖类。因此，缓冲胃细菌的组成也某种素质踏入期望 2 M-高血压的化疗策略性。

从肥胖疗程化疗经验之中发现的止痛剂化疗策略性

有大量 2 M-高血压高血压通过外科疗程使高血压缓解，因此，有药剂师提出有外科疗程可以作为 2 M-高血压高血压甚至一些神经质成年人高血压的稳定的化疗策略性。但考虑到介入化疗三道疗程期的存活率风险、吸收不良及其它并发症，我们十分认为在期望 50 年肥胖疗程将继续转变踏入一种广泛应用于化疗大作法。然而，迄今的肥胖疗程必须指导日后的深入研究，即复制术后毒素在的的雌激素在牵涉到变化情况的止痛剂化疗策略性。

到迄今为止，深入研究重点项目在于肠即刻蛋白酶素在 GIP 和 GLP-1。反思肥胖开刀高血压缓解的系统某种素质有助已确定其它潜在的保守化疗策略性的因素在。这些系统有数胃肠雌激素在腺体的扭曲、胃胃吸收和胆汁酸腺体以及胃乳糖的牵涉到变化。此外，胃腺体的巨噬细胞因子，如成纤维巨噬细胞生长因子 19 和 21，某种素质介导肥胖开刀沸点的强化。用作止痛理学作法找到疗程导致其它因子的牵涉到变化某种素质会实质性设法强化沸点和腰围。

基于肠即刻蛋白酶素在化疗的安全问题

关于诱导心动过速（仅有 GLP-1 激素在-HT）的长期以来安全性，牵涉到蛋白酶腺炎、肝癌、胃癌、结肠癌、消化道炎和肝脏衰竭（saxagliptin 的一项测试者之中）的潜在风险已为路透社。然而，在这特别数据仍要仍揭示出有良好的风险收益比。

基于肠即刻蛋白酶素在化疗的期望防止性

迄今，基于肠即刻蛋白酶素在的化疗主要传统意义 2 M-高血压，但各种深入研究仍仍未揭示出有这些止痛剂在其它防止性特别有非常为宽广的发展从前景。基于肠即刻蛋白酶素在化疗期望的一个可信防止性为糖耐量毁坏（IGT）或才行沸点毁坏（IFG）。已为路透社对于成年人和糖糖类毁坏的群体，GLP-1 激素在-HT必须防止高血压的牵涉到，化疗时间仅仅持续 1 或 2 年。

同时，也有除此以外试验车提示 DPP-4 抑有效化学成分对糖糖类紊乱的个体有潜在的某种素质。但 IFG 或 IGT 并没相提并论为或许的性疾病，因而也没如前所述的止痛剂化疗指征，这也是这类群体止痛剂化疗的主要阻碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的定义难免主观，这种较意味著的分类作法在期望并不需要反思。

妊娠期高血压病史的妇女、多囊卵巢肉瘤妇女、其它 2 M-高血压的高危群体以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也某种素质从肠即刻蛋白酶素在化疗之中获利。

迄今，成年人的牵涉到和流行仍仍未大幅提高了流行病的素质。GLP-1 激素在-HT在在在外发展中国家被批准用于化疗成年人，日后也有非常多这特别的应用于。GLP-1 激素在-HT现阶段的施打和剂M-能否降低腰围将证明其为成年人的生从前化疗作法。这种化疗的潜在某种素质（长期以来腰围降低、阻扰高血压和高血压并发症有数肠胃暴力事件）需在大M-流行病学测试者之中实质性测试者者。但性疾病早期的群体发挥出有的某种素质某种素质十分在晚期组织受损仍仍未转变到不可逆转时出有现。

在在的一些深入研究声称，可以作为 1 M-高血压高血压甲状腺雌激素在化疗的辅助化疗强化高血压沸点操纵。这种联合化疗在期望 50 年应该必须继续用作还将各不相同在其它特别应该难免改进，如免疫化疗或闭环甲状腺雌激素在给止痛子系统。

基于肠即刻蛋白酶素在化疗的各种肠胃故事情节的深入研究迄今即将进行。如果这些深入研究结果揭示有肠胃特别的获利，即使沸点没突出差异，基于肠即刻蛋白酶素在的止痛剂某种素质在冠心病化疗之中应用于广泛。然而，到迄今为止已确定的肠胃故事情节试验车仍未揭示出有 DPP-4 抑有效化学成分有突出的肝脏确保依赖性，外缘故某种素质是深入研究设计、病患选项和试验车一段时间内的局限性。长期以来化疗或 GLP-1 N-应该也发挥如此以从前还尚不明确。

仍要，神经的有病变期望某种素质踏入基于肠即刻蛋白酶素在化疗的一个防止性。大量的深入研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经的有性疾病的动若无模M-之中组织学和功能得到强化。在在，也有路透社帕金森病高血压的记忆和运动障碍也极差，从而提示基于肠即刻蛋白酶素在止痛若无在这一行业的化疗吸引力。

如何难免提高肠即刻蛋白酶素在行业今后的深入研究？

自 GLP-1 首次确定为甲状腺雌激素在即刻泌剂已依然 30 年。许多生理学的认识和化疗作法来自于一些框架深入研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生若无学效应之中许多难题将在期望得到解答。期望 50 年，我们愿意看到非常多基于 GLP-1 及相关多肽特性的化疗作法，随着防止性的范三道扩大而暂时仅有限于降糖化疗，根据高血压的并不需要选项最佳的化疗作法。依然仍仍未出有现了许多令人惊叹的结果，期望一些意料之外的发现某种素质非常加即刻进该行业的实质性转变。

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校对： 杨茜