中国药学院大学陈亚东和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种类似的慢特质白血病小儿，不良影响达2-4%的当今人口。银屑病可分别为同样改型银屑病、脓疱改型银屑病、红血球改型银屑病和关节炎改型银屑病。无论哪种特特质，其第三组织学和病理学特征都与之无关，包括肺部增生极度、土壤异常、角化细胞内分化，以及显著的肝细胞内浸润，如T细胞内、之中特质粒细胞内和细胞内内。与其他自身强效营养不良和白血病营养不良一样，银屑病复杂的发作机制同意了口服研发的多向特质和多种系统特质。事实上，针对自身强效和炎症流程的生物体大分子，之外是Belimumab(Benlysta)，在病人诊疗之外这两项了重大贡献。尽管自身强效营养不良如类风湿特质关节炎(RA)和不足之处红斑狼疮(SLE)的用药取得了重大进展，但无论如何迫切需要有效的用药。

NF-κB抑制嘌呤(NIK,也叫作MAP3K14)是一个不可或缺的经典之作之之中NF-κB下游路径相关联之中TNF超家族适当配位的受体。NIK受体的外周引发许多自身强效营养不良和白血病营养不良的发生。虽然NIK第三组分类似物对不足之处红斑狼疮和毒素抑制的肝脏炎症和挫伤的已经受益良好的得出有结论，但尚无NIK第三组分类似物作为潜在的银屑病用药方法的新闻报道。本论文新闻报道了将NIK第三组分作为用药银屑病的载体口服的挖掘出与药效指标。

代表特质的NIK类似物整体设计

基于整体设计的口服设计

萘偶氮之中间体1是由安进公司研发的NIK类似物，通过深入研究其晶体整体设计，挖掘出乙醇区的空间大小允许打开四氢萘环而接入在此之后取代基。因此，笔记将之中间体1作为Hit之中间体，利用四氢萘乙烯、氨基氮环化、替换成鱼池官能团等整体设计设计，受益在此之后骨架分子12k，并之前展开整体设计的优化。

SAR研究课题：

笔记首先对鱼池官能团展开了修饰，替换成吗偶氮、、等官能团，挖掘出成份吗偶氮的之中间体12f对NIK兼具最高的抑制活特质。

在当有吗偶氮官能团后，笔记又尝试对烯丙基酯片段展开优化，当有磺酸环的烯丙基酯能保证对NIK的最佳活特质。

在以上二次构效联系探究后，笔记对氮并萘双环展开了替换，结果声称-NH-单元在支架紧密结合模式下维持最佳的氢键相互依赖特质。

笔记在J774膀胱细胞内内的一氧化氮(NO)生产厂抑制活特质和对从消化系统分开的原代T细胞内的抗增殖活特质来相关联优选出有的之中间体。这些数据声称，之中间体12f是一种高效的抗炎的NIK类似物，并展开再进一步的研究课题。

由于化后12f是混旋体，笔记对其展开了手特质拆分受益之中间体22和23，而之中间体22对NIK的活特质比23要强11倍左右。

同时，笔记也在268种嘌呤上相关联了之中间体12f的选择特质，该之中间体选择特质较强。

笔记指标了之中间体12f对BEAS-2B细胞内激素的IL-6和J774细胞内内无关炎特质特质状的表达。之中间体12f能显著地抑制IL-6的激素，降低TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA水平。

最后，笔记再进一步在体内探究了之中间体12f对IMQ抑制的银屑病的药理依赖特质。相对于模改型第三组，给药第三组大大降低了侵袭特质红斑、腹痛、骨板等皮炎表改型。而且，Elisa检测THFα和IL-17A显著降低，并呈现药物依存联系。

银屑病病因的表现形式是皮肤和真皮第三组织细胞内极度增殖和细胞内内等肝细胞内浸润。与模改型第三组相对于，给药第三组激素的皮肤Ki-67+细胞内需求量值得注意减少。免疫荧光图像声称，给药第三组降低了皮肤细胞内内募捐依赖特质。

之中间体12f通过载体NIK表现出有药物依赖特质抑制NF-κB移动式。模改型第三组之中NIK下游的p52水平值得注意高于给药第三组，且存在药物依赖联系。笔记还挖掘出了与NF-κB路径移动式无关特质状的表达,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在发展之中关键依赖特质。这些结果声称,12f通过载体NIK来抑制NF-κB路径移动式的依赖特质于，大大降低皮肤和真皮细胞内增殖和细胞内内浸润。

总结：

在本研究课题之中，通过整体设计活特质联系研究课题，之中间体12f被核对为对268种野生改型嘌呤兼具高选择特质的高效NIK类似物。之中间体12f分别对细胞内内(J744)和消化系统T细胞内转化成的NO强烈抑制和抗增殖活特质。之中间体12f在PK其本质和对LPS抑制的BEAS-2B细胞内IL-6激素的阻碍战斗能力之外要强安进公司研发的已知NIK类似物。这项工作为NIK类似物的设计和研发备有了一个在此之后设想，并首次提出有了将NIK类似物作为用药银屑病新方法的几率。

参考资料：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.